阿尔茨海默病新药 为何争议不断？

绘图：杨佳

“听说美国最近批了一个新药，但争议还是很大。”广州人余小姐的妈妈患有阿尔茨海默病，至今已经有十多年的时间。余小姐一直期盼可以有特效药物出现，但如今妈妈已经认不出谁是女儿，不得不住进了养老院。

自1906年第一例阿尔茨海默病患者被发现，时至今日，随着老龄化的加剧，阿尔茨海默病已成为当下乃至未来人类所面临的最大的全球公共健康和社会保健挑战之一。有数据显示，全球每3秒就会新增一例阿尔茨海默病病人。据预测，2020年我国阿尔茨海默病患者约有900万，2050年将达到2100万人，成为全球患病人数第一的国家。

当地时间6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布附条件批准渤健（Biogen）公司研发的阿尔茨海默病新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）上市，但这个2003年以来美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个治疗阿尔茨海默病新药，却掀起一场巨大的争议。新药效果如何？值得期待吗？

“起死回生”的新药

阿尔茨海默病（AD）是一种退行性中枢神经系统疾病，会损害患者的思维能力、记忆力和行为独立性，并且会导致患者过早死亡，患者从疾病早期进展至重度平均仅需四五年。

阿尔茨海默病至今仍无法治愈。最近20年来各大药企对于阿尔茨海默病的新药研发，可以说是“前赴后继”，但结局可谓“屡败屡战”。

中国医师协会神经内科医师分会候任会长、中华医学会神经病学分会痴呆和认知障碍学组组长，福建医科大学附属协和医院神经内科主任医师陈晓春教授指出，自2000年以来，已有200多种阿尔茨海默病候选药物临床试验失败，失败率高达99%。

渤健（Biogen）与卫材（Eisai）公司合作的新药阿杜卡玛单抗原本也在失败者之列。2019年3月21日，两家公司一度宣布暂停两项III期研究。但就在同一年的10月，渤健及卫材公司突然宣布，重新对亚组数据进行分析发现，有部分数据提示高剂量阿杜卡玛单抗治疗患者能够一定程度上改善其认知能力，将于2020年初向FDA递交阿杜卡玛单抗的上市申请。此后，阿杜卡玛单抗上演“起死回生”的逆转戏码，进入FDA审评视野。尽管多名专家对阿杜卡玛单抗有效性存在怀疑，但在经历了数轮讨论后，FDA仍然决定附条件批准该药物上市。

“此项批准具有多方面的重要意义。”FDA药品审评及研究中心主任Dr.PatriziaCavazzoni在FDA官网上发表的文章写道：这是自2003年后以来首个获批的阿尔茨海默病新型疗法，更重要的是，阿杜卡玛单抗是第一个针对阿尔茨海默病潜在病理生理机制的治疗，即针对大脑中存在的β-淀粉样蛋白斑块的治疗药物。“Aduhelm的临床试验首次表明，阿尔茨海默病患者大脑中这些标志性斑块的减少有望减缓这种破坏性痴呆症的临床衰退。”

“我们最终决定使用加速批准途径——该途径旨在为存在未满足需求的严重疾病患者提供更早获得潜在具有良好价值的疗法，尽管获益存在一些不确定性，但我们仍预期患者能够获得临床获益。在确定该申请是否符合加速批准的要求时，FDA得出结论，Aduhelm对阿尔茨海默病患者的获益超过了该疗法的风险。”该文章提到，FDA要求渤健开展一项批准后临床试验，以验证该药的临床获益。如果药物无法按预期发挥作用，将采取措施将其从市场上撤出。

发病机制引发新药争议

新药的争议，来源于阿尔茨海默病至今发病机制未明。

阿尔茨海默病的病因存在多种假说，“β淀粉样蛋白假说”认为，这种疾病由大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的积聚而引起。但此前医药界围绕这一假说进行的多项新药研发均铩羽而归。

阿杜卡玛单抗是一款针对β淀粉样蛋白靶点的人源化单克隆抗体药物，正是被认为可以显著减少淀粉样蛋白斑块而有望带来临床获益。

引发争议的并非单此一例。2019年11月，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司联合研发的阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（商品名：九期一）在中国获批有条件上市，也同样引发了巨大的争议。

与阿杜卡玛单抗针对β淀粉样蛋白靶点不同，九期一是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，全球首个靶向脑肠轴机制的阿尔茨海默病治疗新药。

九期一发明人，中科院上海药物研究所学术所长、绿谷研究院院长耿美玉指出，老年痴呆的发病机制非常复杂，病情也非常漫长。在漫长的二十几年的发病过程中，有很多重要的因素参与了老年痴呆的发生发展，包括普遍认为的高血糖、高血脂、神经炎症、神经损伤，甚至是肥胖、心血管疾病等。“这就提示我们，在老年痴呆的发生发展过程中，众多的高风险因素是一直伴随的。在这样的状态下，我们很难用一个基因、一个靶点的药来进行老年痴呆疾病的干预和治疗”。耿美玉介绍，“我们以九期一为探针，发现了AD是全身多系统紊乱的多脏器衰老的复杂性疾病。在研究中，我们发现肠道菌群的紊乱可以导致外周炎症，这些炎性免疫细胞最终进入大脑中去，导致神经炎症，进而加速AD的Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，最终导致神经元的丢失，导致认知功能的损害。”

九期一上市之后，同样面临各方质疑的声音。今年5月，绿谷制药宣布九期一开启国际Ⅲ期研究，目前已在美国和加拿大启动72家临床中心，已完成334例患者筛选，随机入组了72例受试者，均已开始药物治疗。据介绍，九期一国际临床试验的52周双盲期研究计划在2025年全部完成，将于之后开展欧美地区的新药注册上市工作。临床试验方案由国际著名老年痴呆症专家杰弗里·库明斯（JeffreyCummings）领衔国际专家团队设计，绿谷制药继续聘请艾昆纬公司负责Ⅲ期项目管理。

耿美玉表示，肠道菌群共性病理机制，为糖药物的一药多用提供了非常重要的平台和契机。在启动国际临床研究同时，研究团队也积极开展九期一新理论探索和突破新适应症研究。据悉，目前九期一针对帕金森氏病（PD）的临床前研究已经基本完成，计划2021下半年提交国际多中心临床Ⅱ期试验申请；血管性痴呆（VD）、视神经脊髓炎（NMO）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等3个新适应症的临床前研究正在进行中，预计今年底递交九期一治疗视神经脊髓炎临床研究申请。

早期诊断的必要性

《2019阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，91.52%的家庭期待有更多治疗阿尔茨海默病更有效的药物。

但一个不容忽视的临床现实是，国内大部分阿尔茨海默病患者确诊时已经是中晚期。

FDA规定，阿杜卡玛单抗的适应证为早期阿尔茨海默病患者，且需要通过PET-CT确认患者大脑中存在β淀粉样蛋白，这一项检测费用即已不菲。而九期一获批的适应证也是轻度到中度的阿尔茨海默病患者。

“从临床来看，更具有现实意义的是如何尽早发现病人。”广州医科大学附属第二医院神经内科主任医师邓宇虹告诉记者，他们现正开展一项4个月的随机双盲对照+4个月的单臂试验临床研究，拟通过益生菌和新资源食品对患者展开8个月的饮食添加，观察对阿尔茨海默病的有效性和安全性。“预实验的效果还是不错的，但临床研究招募大半年，只招募到2个早期病人。”邓宇虹介绍说，阿尔茨海默病的早期症状往往容易被忽视，而到了晚期又容易因缺乏特效药而“放弃治疗”。“有一家广州企业做了三年的实验才招募到7个合适的阿尔茨海默病病人。”

“妈妈60多岁时一次下楼梯是直冲下来的，去医院检查才确诊了早期阿尔茨海默病。”余小姐介绍，她十多年来一直坚持给妈妈服用药物，直到如今年过8旬的母亲才认不出她，已经被护理员认为是“奇迹”。

专家指出，目前中国在阿尔茨海默病的早筛、早诊、早治和全病程管理等环节依旧与发达国家差距比较大。随着老龄化的到来，人类与阿尔茨海默病之间的缠斗仍将持续，而患者或家属目前能做的，就是及早发现症状，及早就医，延缓疾病的进展。

南方日报记者严慧芳

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